Metformina

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A metformina (DCI; comercializada como Glifage, Dimefor, Glucoformin, Glucophage, entre outras marcas, e como medicamento genérico) é um antidiabético oral da classe das biguanidas. É o medicamento de escolha no tratamento inicial do diabetes mellitus tipo 2, especialmente em pessoas obesas ou com sobrepeso e pessoas sem problemas renais.^[1][2][3][4] É o antidiabético mais usado no Brasil e nos Estados Unidos (onde foi prescrita quase 35 milhões de vezes em 2006 como genérico).^[5] A metformina e a glibenclamida (uma sulfoniluréia) são os únicos antidiabéticos orais constantes da Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde.^[6] No Brasil, faz parte do programa Farmácia Popular do Ministério da Saúde.^[7]

Os efeitos colaterais comuns da metformina são poucos e de pouca gravidade (desconforto gástrico, cólicas, diarreia, às vezes enjoo e vômitos) e geralmente restringem-se ao início do tratamento. A metformina ajuda a reduzir os níveis delipoproteína de baixa densidade (LDL, o "colesterol ruim") e triglicérides, é um dos poucos antidiabéticos que não provocam hipoglicemia (motivo pelo qual é às vezes classificada como normoglicemiante e não hipoglicemiante) e não provoca aumento de peso, podendo até mesmo provocar discreto emagrecimento.

História

O desenvolvimento da classe das biguanidas foi derivado do estudo dos efeitos da planta Galega officinalis, amplamente usada na Europa desde a Idade Média como um tratamento popular para a poliúria do diabetes.^[8] Mais tarde, descobriu-se o composto químico responsável pelo efeito hipoglicemiante da planta – denominado galegina –, um derivado da guanidina. A guanidina por si só é tóxica demais para ser usada como medicamento, mas o desenvolvimento de agentes derivados persistiu,^[8] e em 1957 foi publicada a primeira descrição científica da metformina.^[9] A metformina entrou em uso clínico pela primeira vez na França, em 1979; nos Estados Unidos, foi aprovada somente no final de 1994,^[10]devido a preocupações de longa data a respeito da segurança das biguanidas. Biguaninas sao insulino-dependentes.

Indicações

A principal indicação para a metformina é o diabetes mellitus tipo 2, principalmente em pessoas obesas e quando acompanhado de resistência à insulina. A metformina reduz a ocorrência de todas as complicações do diabetes, sendo que é o único antidiabético oral comprovadamente capaz de prevenir suas complicações cardiovasculares,^[11] e parece ter a melhor relação risco-benefício dentre todos os antidiabéticos, mesmo os de desenvolvimento mais recente. Ao contrário das sulfoniluréias, a outra classe de medicamentos mais utilizada contra o diabetes, a metformina por si só é incapaz de provocar hipoglicemia, pois não aumenta ou estimula a secreção de insulina^[12] (embora raríssimos casos de hipoglicemia após exercício físico intenso tenham sido relatados^[13]); portanto, é às vezes considerada um "normoglicemiante". A metformina não causa aumento de peso, e pode mesmo provocar discreto emagrecimento.^[14] Também reduz os níveis de ácidos graxos livres, e pode reduzir discretamente os níveis de LDL e triglicérides.^[4][15]

A metformina também está indicada e é eficaz no tratamento da síndrome do ovário policístico (SOP),^[16][17] na qual a resistência à insulina é um fator fundamental. O National Institute for Health and Clinical Excellence, agência governamental do Reino Unido, recomenda que mulheres com síndrome do ovário policístico e índice de massa corpórea (IMC) acima de 25 recebam metformina quando outros tratamentos não surtirem efeito.^[18] Vem sendo estudado o uso da metformina na doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA)^[19] e esteatoepatite não-alcoólica (EENA ou EHNA)^[20] e na puberdade precoce,^[21] três doenças que também envolvem resistência à insulina. Entretanto, a metformina ainda não foi aprovada para tais usos, e um estudo piloto demonstrou que seu benefício na DHGNA pode ser apenas passageiro.^[22]

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da metformina ainda é incerto, apesar de meio século de uso e benefícios terapêuticos bem caracterizados. A principal responsável pela atividade hipoglicemiante da metformina parece ser uma redução da produção de glicose no fígado (neoglicogênese), além de diminuição da absorção de glicose no trato gastrointestinal e aumento na sensibilidade à insulina, devido ao maior uso da glicose pelos músculos.^[15] A taxa de neoglicogênese de uma pessoa "média" com diabetes pode ser três vezes maior que a de uma pessoa sem a doença; a metformina é capaz de cortá-la em mais de 30%.^[23]

Um estudo publicado em 2001 demonstrou que a metformina estimula a função de uma enzima denominada AMPK, que desempenha um importante papel no metabolismo de lipídeos e da glicose.^[24] Os alvos moleculares com os quais a metformina interage diretamente ainda são desconhecidos.

Efeitos adversos

[editar]Gastrointestinais

Os efeitos adversos mais comuns da metformina são de natureza gastrointestinal – náuseas, vômitos, diarréia, gases, cólicas, e falta de apetite – e são mais freqüentes no início do tratamento ou após um aumento na dose.^[15] A metformina parece provocar desconforto gastrointestinal mais freqüentemente que a maior parte dos outros antidiabéticos.^[25] Em um estudo clínico norte-americano de 286 pacientes, mais da metade dos que receberam metformina relataram diarréia, contra pouco mais de 11% dos que receberam placebo, e um quarto dos pacientes relatou náuseas ou vômitos, contra pouco mais de 8% dos que tomaram o placebo.^[26]

Embora a metformina seja bem tolerada pela maior parte das pessoas, seus efeitos gastrointestinais podem ser bastante desconfortáveis; pode-se evitá-los começando o tratamento com uma dose baixa e aumentando-a gradualmente (titulação).^[15][4] Desconforto abdominal após uso crônico (prolongado) é raro.

O uso prolongado da metformina está associado a um aumento nos níveis de homocisteína no sangue^[27] e a má-absorção da vitamina B12.^[28][29] Quanto maior a dose de metformina e o tempo de uso, maior a incidência de deficiência de vitamina B12; alguns autores recomendam estratégias de prevenção.^[30]

[editar]Acidose láctica

O efeito adverso potencial mais grave da metformina é a acidose láctica ou lactoacidose. Entretanto, é bastante rara, e parece ocorrer apenas em pessoas com comprometimento da função hepática ou renal.

Outra biguanida, a fenformina, foi retirada do mercado em vários países (inclusive os Estados Unidos, Portugal e Brasil) devido a um risco inaceitável de provocar acidose láctica. A metformina, no entanto, é mais segura, e já se demonstrou que ela não aumenta a incidência de acidose láctica quando são respeitadas as contra-indicações conhecidas.^[31

Hormonal

Um relato de caso norte-americano envolvendo quatro pessoas com disfunção da tireóide sugere que a metformina pode suprimir os níveis de hormônio tireoestimulante (TSH), sem provocar sintomas de hipertireoidismo ou aumento apreciável nos níveis de tiroxina. O mecanismo pelo qual o efeito é produzido, bem como sua importância clínica, ainda é desconhecido.^[32]

A freqüência e gravidade dos efeitos adversos em crianças parecem ser semelhantes às em adultos.^[15]

[editar]Interações com outros medicamentos

A cimetidina (utilizada no tratamento da úlcera péptica) aumenta a concentração de metformina no sangue, pois torna a remoção de metformina pelos rins mais lenta.^[33] Tanto a metformina como a cimetidina (principalmente a forma catiônica, ou positivamente carregada, desta) são excretadas pelos rins do mesmo modo, e podem competir pelos mesmos mecanismos celulares de transporte.^[34] Um pequeno estudo duplo-cego demonstrou que o antibiótico cefalexina também aumenta a concentração de metformina, de modo semelhante;^[35] teoricamente, muitos fármacos catiônicos (como a digoxina, a morfina, o quinino e a vancomicina) podem produzir o mesmo efeito.^[34][15] A furosemida, um diurético, interage com a metformina; a concentração e a meia-vida da furosemida são reduzidas, enquanto a concentração de metformina aumenta, sem alteração de sua remoção do organismo.^[34]

[editar]Contra-indicações

O uso de metformina está contra-indicado em pessoas com qualquer doença que possa aumentar o risco de acidose láctica, como diminuição da função renal (níveis de creatinina no sangue acima de 1,4 a 1,5 mg/dl, embora tais limites sejam arbitrários), doenças do fígado, e estados associados à hipóxia (doenças pulmonares, sepse, infarto do miocárdio).^[15][36] Há muito tempo a insuficiência cardíaca tem sido considerada uma contra-indicação à metformina, mas uma revisão sistemática publicada em 2007 demonstrou que a metformina é o único antidiabético oral não prejudicial a pessoas com insuficiência cardíaca.^[37]

Recomenda-se a suspensão temporária do uso da metformina antes de qualquer exame radiológico (como tomografia ou angiografia) no qual se utilize contraste iodado, pois o meio de contraste pode provocar um comprometimento temporário da função renal, causando um acúmulo de metformina no organismo e indiretamente levando à acidose láctica.^[38][39] No Brasil, recomenda-se que a metformina seja interrompida dois dias antes do exame,^[15] embora isso nem sempre seja possível (por exemplo, quando o exame precisa ser realizado em caráter emergencial). Também se recomenda que o uso de metformina seja retomado após não menos de 48 horas, e contanto que a função dos rins esteja normal.^[38][39]